在过去的几十年里，针对慢性肾病（CKD）的药物开发令人无比的失望。14年前，美国FDA批准了厄贝沙坦和氯沙坦用于治疗2型糖尿病引起的肾病。自那以后，也有几个针对慢性肾病新治疗的大型临床试验「1-4」，但是没有一个是成功的。
作者介绍
最近一种新药似乎给在黑暗中摸索的CKD治疗带来了一丝曙光，它就是甲基巴多索龙(Bardoxolone)。
这是一种具有抗炎和组织保护作用的药物。许多疾病引起慢性肾病的原因是肾脏的炎症和纤维化，无论主要的潜在疾病是什么。它通过从KEAP1释放Nrf2而起作用，使其抑制NF-κB并激活许多抗炎和抗氧化基因的转录。
近年来，许多实验室已经研究了它对肾脏的作用。在临床前模型中，它可以使GFR增加，这主要是因为通过抑制肾小球炎症而引起的肾小球表面积增加而起作用「5」。在许多（但不是全部）CKD的啮齿动物模型中，包括糖尿病、高血压和高滤过，甲基巴多索龙都可以减轻肾损伤和炎症「6-8」。
根据进行药物开发的Reata Pharmaceuticals公司报道：甲基巴多索龙的2期临床研究结果显示，在应用甲基巴多索龙治疗12周后，IgA肾病或1型糖尿病肾病患者， eGFR都有所改善。
在该公司进行的两个队列研究中，患者的肾功能都有所改善。也有研究显示它还可以对很多少见原因引起的CKD有作用，比如Alport综合征和常染色体显性多囊肾等。
这表明甲基巴多索龙除了可以改善糖尿病和IgA肾病引起的CKD外，也许还可以用于治疗其他少见原因引起的CKD。
在这两个队列研究中，患者每天口服一次甲基巴多索龙，持续12周。主要疗效终点是治疗12周后eGFR基线的变化。
在IgA肾病的队列研究中，与基线eGFR相比，在第12周时用甲基巴多索龙治疗的患者eGFR增加8mL /min/1.73m²（n=26）。 其中23例患者eGFR的历史数据显示，他们的肾功能在研究开始前以1.2 mL/min/ 1.73 m²的平均年降速率下降。用甲基巴多索龙治疗12周后观察到eGFR约恢复到6年前。
在1型糖尿病队列研究中，与基线eGFR相比，在第12周时用甲基巴多索龙治疗的患者eGFR显著增加5.5mL/min/1.73m²（n = 28）。 其中22例患者eGFR的历史数据显示，在进入研究之前，肾功能以平均每年1.9mL/min/1.73 m²的速度下降。用甲基巴多索龙治疗12周后观察到eGFR约恢复到3年前。
两组患者均未发现与治疗相关的严重不良事件，报告的不良反应一般为轻度至中度。
Reata公司还表示，美国FDA已经同意用甲基巴多索龙治疗Alport综合征和肺动脉高压的孤儿，并且欧洲委员会也同意用甲基巴多索龙治疗Alport综合征的孤儿。除PHOENIX临床研究外，另外还有一些针对甲基巴多索龙的临床研究，比如CARDINAL（一项治疗Alport综合征的3期研究）和AYAME（一项针对日本糖尿病肾病患者治疗的3期研究）。
总之，这是一项让人值得期待的研究。希望能在不久的将来应用于临床，为CKD治疗的荒漠中带来一抹绿色。我们爱肾网会时刻关注这个药物的进展，希望给广大CKD患者带来新曙光。
参考文献：
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4. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, et al.; ALTITUDE Investigators:Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 367: 2204–2213, 2012
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6. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, Khazaeli M, Yuan J, Meyer CJ: The synthetic triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) restores Nrf2 activity and attenuates oxidative stress, inflammation, and fibrosis in rats with chronic kidney disease. Xenobiotica 44: 570–578, 2014
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8. Chin M, Lee CY, Chuang JC, Bumeister R, Wigley WC, Sonis ST, et al.: Bardoxolone methyl analogs RTA 405 and dh404 are well tolerated and exhibit efficacy in rodent models of Type 2 diabetes and obesity. Am J Physiol Renal Physiol 304: F1438–F1446, 2013
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