关键字：原发性膜性肾病，自身抗体识别，表位

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简介： 摘要
磷脂酶A2受体1（PLA2R）是70％患有特发性膜性肾病的患者的靶自身抗原。我们描述了PLA2R的富含N-末端半胱氨酸的蓖麻毒素结构域中主要表位的位置，其被90％的人抗PLA2R自身抗体识别。该表位对分离的蓖麻毒素结构域中的还原和SDS变性敏感，并且对含有蓖麻毒素，II型纤连蛋白，第一和第二C-型凝集素结构域（CTLD）的较大片段敏感。然而，在非变性条件下，表位被保护免于更大片段的减少，包括PLA2R的全长细胞外区域。为了确定表位的组成，我们通过蛋白质印迹分离免疫反应性胰蛋白酶片段并通过质谱法分析它们。通过表面等离振子共振测试鉴定的肽作为自身抗体与PLA2R结合的抑制剂。来自蓖麻毒蛋白结构域的两种肽显示出强烈的抑制作用，较长的序列覆盖两种肽（31-mer），产生85％的自身抗体与PLA2R结合的抑制。抗PLA2R抗体在非变性条件下直接结合该31聚体肽，并且结合对还原敏感。使用电子显微镜和基于同源性的表示分析PLA2R和PLA2R-抗PLA2R复合物允许我们产生该主要表位及其抗体结合位点的结构模型，其不依赖于pH诱导的PLA2R构象变化。鉴定该主要PLA2R表位将使特发性膜性肾病患者的进一步治疗进展成为可能，包括抗体抑制疗法和循环自身抗体的免疫吸附。