关键字：β-Catenin，vonHippel-Lindau，激酶A，肾细胞癌
简介： 摘要
von Hippel-Lindau（VHL）基因突变与透明细胞肾细胞癌（CCRCC）相关。原发性纤毛缺失是CCRCC的一个标志。CCRCC中这一关键细胞器的丢失是由VHL的丢失引起的，并与极光激酶A（aurka）和组蛋白脱乙酰基酶6（hdac6）活性的增加有关，后者驱动原发性纤毛的解体。然而，尽管有人认为缺氧诱导因子-1α（hif-1α）可介导VHL无效细胞中aurka表达的增加，但VHL丢失增加aurka水平的潜在机制尚未明确阐明。相反，我们发现hif-1α不能增加aurka的表达，这提示了在vhl无效细胞中aurka失调的另一种机制。我们在此报告aurka的表达是由b-连环蛋白转录在vhl空细胞中驱动的。在一组RCC细胞系中，我们观察到b-连环蛋白的核积累和aurka信号转导到hdac6的增加。此外，hif-1α通过抑制β-连环蛋白转录抑制aurka的表达。vhl敲除激活了b-连环蛋白和aurka的表达，减少了原发性纤毛的形成，并导致形成纤毛的细胞纤毛长度显著缩短。β-连环蛋白反应转录抑制剂ICRT14降低了aurka水平并修复了纤毛缺陷，导致VHL缺陷细胞中原发纤毛形成显著增加。这些数据确定了β-连环蛋白在调节aurka和原发性纤毛形成中的作用，为B-连环蛋白抑制剂治疗CCRCC中的纤毛生成开辟了新的途径。
