关键字：近端小管，肾脏缺血

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简介： 摘要
近端小管（PT）细胞是急性缺血性损伤的关键靶点。线粒体融合蛋白mitofusin 2（Mfn2）的消除使PT细胞在体外对细胞凋亡敏感。然而，PT Mfn2在体内缺血性AKI中的作用尚不清楚。为了测试其作用，我们评估了PT Mfn2（cKO-PT-Mfn2）的条件性KO对与严重AKI相关的短暂双侧肾缺血后动物存活的影响。缺血后48小时，28％的对照小鼠存活，而cKO-PT-Mfn2动物为86％（与对照相比，P <0.001）。尽管在基因型之间没有检测到组织学损伤评分，细胞凋亡或坏死的显着差异，但cKO-PT-Mfn2肾脏显示出限制于具有Mfn2缺失的肾内区域的细胞增殖增加3.5倍。为了鉴定导致增殖增加的信号，具有Mfn2缺陷的原代PT细胞在体外通过ATP消耗受到应激。与正常Mfn2表达相比，Mfn2缺陷显着增加PT细胞增殖，并在应激恢复过程中持续激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1 / 2）。此外，应激和Mfn2缺乏降低了免疫沉淀检测到的Mfn2和Ras之间的相互作用。在无细胞试验中，纯化的Mfn2剂量依赖性地降低Ras活性。体内缺血也降低了Mfn2-RAS相互作用，并增加了cKO-PT-肾皮质匀浆中的RAS和p-ERK1 / 2活性。 Mfn2小鼠。我们的结果表明，与其体外促凋亡作用相反，选择性PT Mfn2缺乏加速肾功能的恢复并增强体内缺血性AKI后的动物存活，部分是通过增加Ras-ERK介导的细胞增殖。