关键字：SET结构域，赖氨酸甲基转移酶，肾纤维化

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简介： 摘要
TGF-β1活性通过含有SET结构域的赖氨酸甲基转移酶7/9（SET7 / 9）诱导导致组蛋白H3（H3K4）的赖氨酸4的甲基化，这对于体外纤维化基因的转录激活是重要的。然而，需要利用肾纤维化实验模型的体内研究来开发针对SET7 / 9的治疗干预措施。在这项研究中，我们研究了TGF-β1诱导的SET7 / 9表达的信号传导途径以及抑制SET7 / 9是否抑制单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠和肾细胞系中的肾纤维化。在SET家族中，SET7 / 9在UUO小鼠的第3天和第7天上调，并且上调被TGF-β1中和抗体抑制。 TGF-β1通过Smad3非正常大鼠肾（NRK）-52E细胞诱导SET7 / 9表达。非人肾活检标本易感染IgA肾病和膜性肾病，SET7 / 9表达与间质纤维化程度呈正相关（r = 0.59，P = 0.001） IgA肾病患者;膜性肾病患者r = 0.58，P <0.05）。此外，小干扰RNA介导的SET7 / 9表达敲低显着减弱UUO小鼠的肾纤维化。 Sinefungin，SET7 / 9的抑制剂，也抑制间充质标记物和细胞外基质蛋白的表达，并抑制UUO小鼠肾脏中的H3K4单甲基化（H3K4me1）。此外，sinefungin对NRK-52E和NRK 49F细胞中TGF-β1诱导的α-平滑肌肌动蛋白表达和H3K4me1具有抑制作用。总之，SET7 / 9抑制剂sinefungin通过抑制H3K4me1来改善肾纤维化，并且可能是候选治疗剂。