关键字：肾脏肌成纤维细胞，促红细胞生成素，缺氧信号

---

简介： 摘要
促红细胞生成素（Epo）由肾Epo产生细胞（REP）以缺氧诱导的方式产生。 REP转化为肌成纤维细胞和同时丧失Epo产生能力是肾纤维化和贫血的主要原因。然而，这些转化的肌成纤维细胞的缺氧反应仍不清楚。在这里，我们使用互补的体内转基因和实时成像方法来更好地理解缺氧信号在Epo生产中的重要性。在来自修饰的Epo-基因座的表达绿色荧光蛋白的转基因小鼠中的REP的实时成像显示健康的REP通过在毛细血管周围包裹过程与内皮紧密相关。然而，这种关联在肾损伤引起的炎症状态中受到阻碍，所述炎症先前显示与向肌成纤维细胞转化的肾Epo产生细胞（MF-REP）的转变相关。此外，通过在产生Epo的细胞中选择性地遗传灭活HIF-脯氨酰羟化酶（PHD1，PHD2和PHD3）来激活缺氧诱导因子（HIF），从而重新激活MF-REP中的Epo产生。 REP中PHD2的缺失恢复了受损肾脏中的Epo基因表达，但引起了红细胞增多症。值得注意的是，PHD1和PHD3的组合缺失防止了Epo表达的丧失而没有引起红细胞增多症。具有PHD缺陷的REP的小鼠也显示出对肾脏中LPS诱导的Epo抑制的抗性，表明增强的HIF信号传导抵消了Epo产生调节中的炎性刺激。因此，HIF信号传导的增加可能是通过重新激活MF-REP中的Epo合成来治疗肾性贫血的有吸引力的治疗策略。