关键字：rps6磷，tsc1，肾脏

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简介： 摘要
肾生长和肾生长诱导的肾单位损伤的分子机制仍不清楚。在这里，我们报告在小鼠模型中，肾近端小管中的结节性硬化复合蛋白1（tsc1）的缺失导致肾脏显著增大，具有最小的囊肿发生和偶尔的显微镜下肿瘤发生。信号学研究显示真核细胞翻译起始因子4e结合蛋白1（4e-bp1）的高磷酸化。在活化的肾小管中核糖体蛋白s6（rps6）磷酸化增加。值得注意的是，在这些tsc1突变小鼠中，非磷酸化rps6的敲入加剧了膀胱形成，并导致严重的肾单位损伤和肾纤维化，导致肾衰竭，9周龄前的过早死亡率为67%。相比之下，tsc1单突变体小鼠在这个年龄段都是活的，肾囊肿更少。机制研究显示雷帕霉素复合物1（mtorc1）信号的哺乳动物靶点持续激活，导致TSC1和RPS6双突变体小鼠肾小管中4E-BP1的过度磷酸化和随后的积累，以及更大的细胞增殖。此外，用雷帕霉素对tsc1单突变体小鼠进行药物治疗可降低4e-bp1的磷酸化和积累，但也抑制rps6的磷酸化。雷帕霉素还可加重这些小鼠的囊性和纤维化病变，并损害其肾功能，从而导致其2周内的过早死亡率达到40%。尽管会破坏肿瘤和减小肾脏大小，但仍需进行治疗。这些发现表明，tsc1通过抑制mtorc1信号来阻止异常的肾脏生长和肿瘤发生，而磷酸化的rps6则抑制tsc1缺失肾脏的囊肿发生和纤维化。