关键字：抑制剂，增强剂，Smad7，磷酸酶，Tensin，肾纤维化

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简介： 摘要
zeste同源物2（EZH2）的增强子是甲基转移酶，其诱导组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）并且在许多癌症类型中作为致癌因子起作用。然而，EZH2在肾纤维化中的作用仍未得到探索。在本研究中，我们发现EZH2和H3K27me3在培养的肾成纤维细胞和单侧输尿管梗阻小鼠的纤维化肾和CKD患者中高表达。 EZH2与3-deazaneplanocin A（3-DZNeP）或GSK126或siRNA介导的EZH2沉默的药理学抑制在体外抑制血清和TGFb1诱导的肾间质成纤维细胞的活化，并且3-DZNeP施用消除了细胞外基质蛋白的沉积和在阻塞的肾脏中表达α-平滑肌肌动蛋白。肾脏损伤增强Smad7降解，Smad3磷酸化和TGFb受体1表达，并且3-DZNeP施用阻止了这些作用。 3-DZNeP还抑制肾EGF和PDGFb受体的磷酸化和下游信号分子信号转导和转录激活因子3以及损伤后的细胞外信号调节激酶1/2。此外，EZH2抑制增加了磷酸化酶和张力蛋白同源物（PTEN）的表达，PTEN是一种先前与受损肾脏和血清刺激的肾间质成纤维细胞中酪氨酸激酶受体的去磷酸化相关的蛋白质。最后，用SF1670阻断PTEN大大降低了3-DZNeP对肾肌成纤维细胞活化的抑制作用。这些结果揭示了EZH2通过下调Smad7和PTEN的表达来介导肾纤维化发展的重要作用，从而激活促纤维化信号通路。因此，靶向抑制EZH2可能是治疗CKD的新疗法。