关键字：抑制整合素，激酶，足细胞上皮-间质转化，蛋白尿

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简介： 蛋白尿是大量肾小球疾病的主要临床症状，其进展为终末期肾衰竭。足细胞功能障碍在许多常见形式的蛋白尿性肾病中对肾小球滤过缺陷起着重要作用。由于这些细胞与基底膜的结合是由整联蛋白介导的，我们确定了整合素连接激酶（ILK）在足细胞功能障碍和蛋白尿中的作用。通过已知引起蛋白尿的各种有害刺激在小鼠足细胞中诱导ILK表达，所述蛋白尿包括TGF-β1，阿霉素，嘌呤霉素和高环境葡萄糖。还发现足细胞ILK在人蛋白尿性肾小球疾病中上调。足细胞中ILK的异位表达降低上皮标志物nephrin和ZO-1的水平，诱导间充质标志物如结蛋白，纤连蛋白，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），促进细胞迁移，并增加足细胞单层的细胞旁白蛋白通量。 ILK还诱导了Snail，一种介导上皮 - 间质转化（EMT）的关键转录因子。用高选择性小分子抑制剂阻断ILK活性减少了Snail的诱导，并在TGF-β1或阿霉素刺激后保留了足细胞表型。在体内，该ILK抑制剂改善了白蛋白尿，抑制了MMP-9和α-SMA的肾小球诱导，并且在小鼠阿霉素肾病中保留了nephrin表达。我们的研究结果表明，ILK的上调是导致足细胞EMT，迁移和功能障碍的会聚途径。 ILK可能是蛋白尿肾病的治疗干预的有吸引力的靶标。