关键字：肥胖小鼠，II型糖尿病肾病，易感性基因，8号染色体

---

简介： 大多数糖尿病小鼠模型不能完全复制人类糖尿病肾病的特征，限制了它们在推断人类疾病机制中的作用。我们在fvb/nj背景（fvb db/db）上对瘦素受体（lepr）缺陷小鼠（lepr）进行了详细的表型和遗传学鉴定，以确定其对人类糖尿病肾病模型的适用性。这些小鼠在6个月大后出现持续高血糖、显著蛋白尿和典型的糖尿病肾病表现，包括系膜硬化和结节性肾小球硬化症。相反，同样肥胖、高血糖的LEPR/SUR1缺乏的C57BL/6J（SUR1有缺陷的胰岛素分泌）小鼠几乎没有肾病的证据。对165名来自FVB/NJ和C57BL/6J的缺乏LEPR的回交后代进行全基因组扫描，发现一个影响8B1-C5染色体肾病和蛋白尿的主要基因座（DBNPH1基因座，最高LOD评分5.0）。这一基因座不同于同一亲本菌株对β细胞肥大和HIV肾病的易感性，表明对糖尿病肾病具有特异性。全基因组表达谱显示，高风险和低风险DBNPH1基因型分别与氧化磷酸化和脂质清除的显著丰富相关；分子途径与人类糖尿病肾病共享。因此，我们发现fvbdb/db小鼠概括了人类糖尿病肾病的许多临床、组织病理学和分子特征。在这些小鼠中识别潜在的易感性基因和下游失调的通路可能提供对人类疾病发病机制的洞察。