关键字：LDL受体，蛋白6调节，肾脏发育，囊性发育

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简介： 摘要
已经在LDL受体相关蛋白6（Lrp6）和β-连环蛋白 - 突变小鼠胚胎中发现了增生性和/或囊性肾，并且这些蛋白质是Wnt信号传导的关键分子。然而，Lrp6 /β-catenin信号在肾脏发育和囊性形成中的潜在机制仍然知之甚少。在这项研究中，我们发现证据表明，在Lrp6缺陷型小鼠胚胎的肾原基囊性发育不良之前，细胞增殖减少，细胞凋亡增加。 Ret原癌基因（Ret）的表达，其是早期肾发生所需的生长因子神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF）的关键受体，在突变的肾原基中显着减少。其他代表性肾源性基因（包括Lim1，Pax2，Pax8，GDNF和Wnt11）的活性随后在突变肾原基中减少。分子生物学实验证明Ret是Wnt /β-连环蛋白信号传导的新型转录靶标。 Wnt激动剂锂在体外和体内促进Ret表达。此外，体外Lrp6敲低或锂处理导致磷酸化丝裂原活化蛋白激酶1和3的下调或上调，其作用于GDNF / Ret信号传导的下游。具有Lrp6和Ret的单突变和双突变的小鼠是围产期致死的并且在胚胎发生期间证实了基因剂量依赖性对肾发育不全的严重性的影响。总之，这些结果表明Lrp6介导的Wnt /β-连环蛋白信号传导调节或与由Ret级联和肾相关肾病因子组成的信号网络相互作用，并且这些基因或信号传导活性的破坏可能导致一系列发育不全和囊性肾病。