胱氨酸蛋白是液泡蛋白H + -ATPase-Ragulator-Rag复合物控制哺乳动物雷帕霉素复合物1信号的组分(英文)
发布时间:2019-03-18 11:15:32 浏览量: 1136
关键字:胱氨酸蛋白,液泡蛋白H + -ATPase-Ragulator-Rag复合物,哺乳动物,雷帕霉素复合物
简介: 摘要
胱氨酸病是一种罕见的常染色体隐性遗传病,其特征在于由于编码溶酶体胱氨酸转运蛋白,胱氨酸蛋白的CTNS基因突变导致的胱氨酸溶酶体流出缺陷。溶酶体胱氨酸积累导致多个器官的晶体形成和功能损伤。此外,胱氨酸病是儿童肾脏Fanconi综合征最常见的遗传原因。口服半胱胺治疗通过降低细胞内胱氨酸水平来延缓疾病进展。然而,由于半胱胺不能纠正包括Fanconi综合征在内的所有囊肿病的并发症,我们假设除了将胱氨酸从溶酶体中运输出来外,胱氨酸还可以起到新的作用。通过免疫共沉淀实验和质谱分析,我们发现胱氨酸与几乎所有液泡H + -ATP酶和Ragulator复合物以及与GTP酶Ras相关的GTP结合蛋白A(RagA)和RagC的组分相互作用。此外,在源自Ctns2 / 2小鼠的近端肾小管细胞系中,雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径的哺乳动物靶标被下调。半胱胺降低溶酶体胱氨酸水平并未挽救这些细胞中mTORC1的活化,这表明mTORC1的下调是由于没有胱氨酸而不是胱氨酸的积累。我们的结果显示胱氨酸蛋白作为胱氨酸转运蛋白和作为mTORC1途径的组成部分的双重作用,并且提供了对于胱氨酸病的范科尼综合征的出现的解释。此外,这项研究强调了开发新的治疗方法的必要性,这种方法不依赖于单独的溶酶体胱氨酸消耗对这种破坏性疾病的影响。