关键字：单克隆轻链，肾，溶酶体，功能受损

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简介： 摘要
单克隆的gammopathies经常并发肾脏病变，增加疾病的发病率和死亡率。特别是，异常的Ig游离轻链（LC）可能在上皮细胞内积聚，导致近端小管（PT）功能障碍和肾Fanconi综合征（RFS）。为了研究连接LC积累和PT功能障碍的机制，我们使用过表达人对照的转基因小鼠或RFS相关的kLC（RFS-kLC）和暴露于低剂量的相应人kLC（25mg / ml）的小鼠PT细胞的原代培养物。在肾功能衰竭开始之前，过表达RFS-kLCs的小鼠显示PT功能障碍与顶端转运蛋白和受体的丧失相关，并且与kLC的溶酶体积累相关的PT细胞增殖率增加.PT细胞暴露于RFS-kLCs导致kLC积聚在扩大的范围内和功能失调的溶酶体，细胞动力学的改变，缺陷的蛋白水解和水解酶成熟，以及不成熟的溶酶体酸化。这些变化特异于RFS-kLC变量（V）序列，因为它们不与对照LC或在V结构域中携带单个取代（Ala30→Ser）的相同RFS-kLC一起发生。由RFS-kLC诱导的溶酶体改变反映在增加的细胞增殖，内吞受体的顶端表达减少和内吞细胞缺陷中。这些结果揭示特定的kLCs在溶酶体内积累，通过有缺陷的酸化改变溶酶体动力学和蛋白水解功能，从而导致去分化和PT细胞的再吸收能力丧失。这些早期事件的特征与先天性溶酶体病症中的相似，为报告的差异性LC毒性和LC诱导的RFS的新观点提供了基础。