关键字：高脂饮食，肾病，巨蛋白，肾小管

---

简介： 摘要
肥胖是代谢综合征（MetS）和心血管疾病的重要危险因素，常常因CKD而复杂化，这会进一步增加心血管风险并导致ESRD。为了阐明这种关系的潜在机制，我们研究了内吞受体巨蛋白在近端小管上皮细胞（PTECs）中的作用。我们使用肾特异性镶嵌巨蛋白敲除（KO）小鼠研究了高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖症/ MetS模型。与饲喂正常脂肪饮食的对照同窝小鼠相比，喂养HFD 12周的对照垫料显示出自体损伤的自体异常功能障碍，S2段PTEC中肥大，脂质过氧化和衰老标志物的表达增加，局部毛细血管稀疏与局限性间质纤维化和伴有系膜扩张的肾小球肥大。这些在HFD喂养的巨蛋白KO小鼠中得到改善，尽管这些小鼠与HFD喂养的对照小鼠具有相同水平的肥胖，血脂异常和高血糖。 HFD喂养的野生型小鼠的活体肾脏成像也证明S2段的PTEC中自发荧光脂褐素样物质的积累，伴随管状腔和管周毛细血管的局灶性狭窄。在培养的PTEC中，富含脂肪酸的白蛋白诱导了编码PDGF-B和单核细胞趋化蛋白-1的基因在巨蛋白中的表达增加，与脂肪酸耗尽的白蛋白相比具有大的（自身）溶酶体形成。总体而言，巨蛋白介导的肾小球滤过的（脂质）有毒物质的内吞处理似乎主要涉及具有自噬损伤的肥大和衰老的PTEC损伤，导致HFD诱导的肾病中的管周毛细血管损伤和逆行肾小球改变。 Megalin可能是肥胖/ MetS相关CKD的治疗靶点，与体重，血脂异常和高血糖症改变无关。