关键字：糖原合酶激酶3β，遗传，药理，抗卵巢病，抗氧化

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简介： 摘要
有证据表明，糖原合成酶激酶3（GSK3）对核内排斥和Nrf2的降解是关闭伤后自我保护抗氧化应激反应的关键。在这里，我们检查了这种调节肾小球疾病的机制。在原代足细胞中，多柔比星引起细胞死亡和肌动蛋白细胞骨架解体，伴随GSK3b（肾小球足细胞中表达的主要GSK3同种型）的过度活化和最小的Nrf2活化。高选择性GSK3小分子抑制剂SB216763发挥了保护作用，其依赖于增强的Nrf2抗氧化反应，其特征在于增加的Nrf2表达和核酸积累以及增加的Nrf2靶血红素加氧酶-1的产生。在培养的足细胞中GSK3b的激酶死亡突变体的异位表达增强了阿霉素诱导的Nrf2活化并且阻止了足细胞损伤。相反，组成型活性GSK3b突变体使多柔比星诱导的Nrf2反应减弱并加剧了足细胞损伤，这可以通过用SB216763处理来消除。在多柔比星肾病或肾毒性血清肾炎的小鼠模型中，通过多西环素诱导的足细胞特异性敲除或通过SB216763的药理学目标对GSK3b进行遗传靶向显着减弱白蛋白尿并改善足细胞损伤的组织学迹象，包括足细胞减少，足细胞标记丢失，足细胞结蛋白的从头表达，以及足细胞病的超微结构病变（如足突消失）。这种有益的结果可能归因于肾小球足细胞中Nrf2抗氧化反应的增强，因为选择性Nrf2拮抗剂葫芦巴碱可以消除蛋白尿减少和足细胞保护作用。总的来说，我们的结果表明GSK3b调节的Nrf2抗氧化反应作为保护足细胞和治疗蛋白尿性肾小球病的新型治疗靶点。